阵发性睡眠性血红蛋白尿--掌上医讯

解释收起

概述
    阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种慢性后天获得性造血干细胞疾病，产生的成熟血细胞膜存在缺陷，对自身补体异常敏感而被破坏，引起血管内溶血，临床表现以与睡眠有关的、间歇性发作的血红蛋白尿为特征，I临床常有贫血和血红蛋白尿发作，可伴全血细胞减少、感染和血栓形成。我国PNH 的特点是北方多于南方，男女比例为4：2，半数以上为20～40岁，偶见于儿童及老年人，与遗传及种族无关。本病虽少见，由于近来检测方法的改进和鉴别水平的提高，PNH的报告病例逐渐增加。
    PNH是一种原因不明的克隆性疾病。患者体内正常造血干细胞与异常克隆并存。目前认为，患者的骨髓因受到某种有害因素的损伤，而引起造血细胞的基因突变，产生病理性克隆，这种异常细胞达到一定数量后可发病。PNH的红细胞有许多异常，其中最重要的是对补体溶血的敏感度显著提高。
诊断思路
    病史要点
    1．既往史输血、感染、酸性药物、过度劳累、情绪波动和手术、饮酒或服用铁剂、维生素c等药物，常是诱发因素。
    2．发病情况和症状发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。
    (1)血红蛋白尿：多数患者在病程的不同时期出现肉眼血红蛋白尿，1／4患者以血红蛋白尿为首发症状，伴乏力及胸、腰、腹疼痛和发热等。腹痛为痉挛性，持续1～2天。因为补体作用最适宜的pH是6．8—7．0，而睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，所以血红蛋白尿常与睡眠有关。
    (2)贫血、感染与出血：几乎所有的患者都有不同程度的贫血，多为中、重度；1／3患者有轻度出血表现，女性可表现为月经量增多；感染与中性粒细胞减少及功能缺陷有关，而严重感染是导致死亡的最常见的原因。有的患者三系细胞减少，表现为再障-PNH综合征。
   (3)血栓形成：血栓形成与溶血后红细胞释放促凝物质及补体同时作用于血小板，促进血小板聚集有关，多见于静脉系统。肝静脉血栓形成所致的Budd—Chiari综合征较常见，出现肝大、黄疸、腹水等。有时超声显像可发现肝静脉血栓而无临床表现(亚临床型)。此外，还可涉及肠系膜、脑和肢体末梢血管。
    (4)其他：部分患者会出现不同程度的肾功能损害，急性肾功能不全与溶血危象有关，微血栓形成和反复溶血致。肾小管损害，出现慢性进行性肾功能损害，脑出血和消化道出血。由于长期应用肾上腺糖皮质激素，也可发生糖尿病、库欣综合征及病理性骨折。
    查体要点
    患者贫血貌，部分患者皮肤有含铁血黄素沉着，呈苍白带暗褐色，病程长者色素沉着更明显，巩膜和皮肤黄染，长期贫血心脏可见代偿性扩大。25％有肝肿大，13％有脾大，肝脾均肿大者占12．5％。

1 临床表现展开

2 辅助检查展开

    1．常规检查
    (1)血常规：呈正细胞或小细胞低色素性贫血(长期慢性血管内溶血丢失血红蛋白所致)；白细胞、血小板减少或正常；网织红细胞增高；球形红细胞增多，易见红细胞碎片，可见幼红细胞。
    (2)骨髓象：由增生明显活跃到增生不良不等，以幼红细胞增生明显。粒系、巨核细胞系正常。红细胞内、外铁减少或缺如。
    (3)溶血检查：血清间接胆红素增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高。直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验均阴性。
    (4)尿液检查：尿含铁血黄素试验(尿Rous试验)阳性。
    (5)特异性血清学检查
    1)酸溶血试验(Ham试验)：较强的特异性，是确诊的重要依据，阳性率79％，敏感性略差。该试验原理是由于PNH病态红细胞在pH 6．4的条件下易被替代途径激活的补体溶解，而正常红细胞不被溶解，无溶血现象。
    2)蔗糖溶血试验(糖水试验)：敏感性高，约有88％的PNH呈阳性反应，是最好的初筛试验。但本实验的特异性稍差，在自身免疫性Ham试验和糖水试验之间。CoF溶血试验可作为地中海贫血、AIHA、缺铁性贫血与PNH的鉴别诊断试验之一。
    4)补体溶血敏感试验：用冷凝集素或抗人红细胞膜抗体致敏红细胞，通过经典途径激活补体，观察能使红细胞溶解所需要的补体量，判断红细胞对补体的敏感程度，可将PNH红细胞分为I、
    Ⅱ、
    Ⅲ三型。敏感性和特异性较高，但操作较繁琐。
    (6)流式细胞术检测CD55和CD59特异性强，具有确诊价值。PNH时，红细胞、淋巴细胞和粒细胞的细胞膜上的CD55和CD59表达下降。
    2．其他检查骨髓细胞培养CFU—E、CFU—GM等，细胞遗传学检测，嗜水气单胞菌毒素溶血试验。

3 病因和发病机制展开

发病机制：PNH的发病机制涉及不只一个因素。

1.基因突变引起异常细胞克隆的出现 PNH异常血细胞的共同特点是细胞膜表面缺乏一组膜蛋白，这种膜蛋白都通过糖肌醇磷脂(GPI)连接在膜上,统称糖肌醇磷脂连接蛋白(GPI连接蛋白)。所涉蛋白和GPI都在内质网形成，一蛋白生成后旋即与GPI连接，然后转移细胞膜外层。由于PNH细胞可以查到游离的这种蛋白和相应的mRNA,因此，可以推想PNH异常细胞缺少GPI连接蛋白不是由于不能生成蛋白而是因为不能生成GPI，所以这种蛋白就不能存在于膜上。GPI由脂质部分和核心结构组成，不同种类GPI的脂质部分差异很大，但核心结构却非常保守，均由1个肌醇磷脂、1个葡糖胺、3个甘露糖和1个乙醇胺按顺序相连构成，一头经肌醇磷脂上的2个脂肪酸(有的是3个)插入细胞膜脂质双层的外层，另一头由乙醇胺与蛋白相接。GPI生成的每一步都需1个关键酶。

近年，用病毒感染PNH的异常淋巴细胞(如用 EB病毒感染B 淋巴细胞)建立细胞株。与小鼠的已知缺乏GPI并且已明确GPI生成障碍发生在那一步的不同胸腺瘤细胞株［Thy-1(-)细胞株]进行融合。若融合后可以表达GPI连接蛋白，说明两者的缺陷不同，可以互补；若融合后仍不能表达GPI连接蛋白，说明两者的缺陷相同，所以不能互补。用这种细胞融合的方法已经在40例患者中得以证明PNH异常细胞的缺陷全都与A型Thy-1(-)细胞相同。缺乏GPI是由于生成GPI的第一步有障碍，即N-乙酰葡糖胺不能加到磷酸肌醇(PI)上去，因而不能进而再加入3个甘露糖和1个乙醇胺最后形成完整的GPI去连接蛋白。用放射性核素标记GPI的不同组分，观察GPI的生成过程，同样可以发现PNH异常细胞不能生成GPI是由于上述障碍。现知PNH异常细胞缺少1种蛋白，与小鼠的乙酰葡糖胺转移酶有很大的同源性。目前，这种蛋白的cDNA和基因核苷酸序列已经弄清，称PIG-A基因。用荧光原位杂交技术证明位于X染色体p22.1部位。研究表明,在所有已检测的PNH患者血细胞中都发现有PIG-A基因突变而导致GPI连接蛋白的部分或全部缺失，说明PIG-A基因突变在PNH发病中有重要作用。

PIG-A的cDNA有1452bp，编码484个氨基酸。PIG-A基因核苷酸序列全长17kbp以上，有6个外显子：第1个外显子只有23bp，编码5?端不考译区；第2个外显子有777bp，编码5?端不考译区的其他部分和大约半个蛋白；第3个外显子有133bp，编码一部分蛋白；第4个外显子133bp，编码一部分蛋白；第5个外显子207bp，编码一部分蛋白；第6个外显子长2316bp，编码蛋白的其余部分和3?端不考译区。PIG-A基因的5?侧耄583bp区内有启动子活性。此区无TATA样序列，有4个CAAT框、2个AP-2序列、-1个CRE序列。PIG．A基因有2个可变剪接产物，分别少347和658个核苷酸。所以正常的PIG-A mRNA的RT-PCR产物也有3个条带，分别为1500bp、1250bp、850bp，后两者的编码产物皆无功能。

PNH的PIG-A基因突变为异质性，迄今已报道100余种基因突变，广泛分布于多个编码区及剪接点，没有突变丛集区或热点。而且，主要以小突变为主，大的突变罕见。有典型溶血症状的PNH与AA-PNH综合征相比，PIG-A突变的基因图谱无明显不同。据Rosse等(1995)综合11个实验室已报道的72例患者所见的84个突变中，53个为核苷酸缺失或插入，其中42个为缺失；大约1/3(84个突变中的24个)只有1个核苷酸缺失，仅有2个突变有大段(超过100个核苷酸)缺失；核苷酸插入相对较少，5例同时有缺失和插入。缺失或插入的主要后果是移码，在51个小缺失或(和)插入突变中45个导致过早出现终止码，使蛋白减小，1个越过终止码使蛋白增加32个氨基酸。还有4个缺失突变改变了外显子/内含子剪接部位，影响PIG-A mRNA的大小和稳定性。另有1个框内缺失，由于缺少3个核苷酸使蛋白缺少了第151个氨基酸(苯丙氨酸)。所有突变中1/3(84个突变中的31个)属点突变，1个核苷酸被另1个核苷酸替换。在这31个点突变中：18个为错义突变，使蛋白的氨基酸序列中1个氨基酸被另1个氨基酸代替；6个为无义突变，产生1个立即终止码；7个为剪接点突变，影响PIG-A mRNA大小和稳定性。至今没有发现过PIG-A基因5?启动子区或3?非考译区的点突变。有1例大段缺失累及启动子区、第1个外显子和部分第1个内含子。Kinoshita等(1995)从汇集的62例得到同样认识，所有PNH患者均有PIG-A基因突变，突变部位随机分布，62例中56个突变只涉及1、2个碱基变化，突变的后果以移码最多见(占63%)。不同患者的PIG-A基因突变类型不同，在62例中只有5种突变同见于2、3个患者。若同一患者有2种异常细胞(GPI连接蛋白全无或缺少)，则可能源于2种突变产生的2种异常克隆，但事实上一些患者虽有2种异常细胞却只能查到1种突变,也有的患者只有1种GPI连接蛋白完全缺失的异常细胞，却能查出2种突变，这些病例都需仔细检查。Luzzatto于2000年分析了全球28篇报道的146例PNH患者的全部174个PIG-A突变，其中135个(包括大段缺失、读框移位、无义突变)的后果将是PIG-A基因产物的完全失去活性，另一组中35个是错义突变、4个是小的框内缺失，其结果是PIG-A基因产物部分功能缺失。前一组形成的细胞完全缺失GPI连接蛋白(相当于PNH ?型细胞)，后一组形成的细胞部分缺失GPI连接蛋白(相当于PNH?型细胞)。Norris等初步研究了PIG-A基因突变位点的不同对PIG-A蛋白结构和功能的影响。作者分析了18例PIG-A基因的错义突变，发现有6例位于编码子128ｖ129和15lｖ156上，这些编码子位于小鼠和酵母PIG-A同源基因的高度保守的区域内，因此，猜想这些编码子可能编码PIG-A蛋白的关键部分。作者用点诱变的方法，获得具有这些编码子突变的PIG-A的cDNA，分别转入原核及真核表达系统，测其PIG-A蛋白的结构及功能。结果表明，编码组氨酸128(H128)、丝氨酸129(S129)和丝氨酸155(S155)的编码子发生错义突变可导致PIG-A蛋白功能的部分丧失，而发生于编码侧链氨基酸残基的编码子的错义突变对PIG-A蛋白功能无影响。提示编码H128、S129和S155的编码子是影响PIG-A蛋白功能的关键部分。

总而言之，PNH患者的PIG-A突变部位遍布第2ｖ6外显子整个编码区的多个位置，以及一些内含子之中，没有突变热点。第2外显子较长，突变发生部位也较多。突变类型多种多样。不同患者的PIG-A突变常常不一样，目前只发现极个别的同样突变见于不同的患者。但是不知不同国家的患者是否可有差别，据报道，在日本20例突变中9个为碱基取代，只有1个为多碱基缺失；而在泰国的14例中只2个为碱基取代，却有4个为多碱基缺失；欧美国家中大片段缺失较日本多见些。不知各地的致突变原是否会有不同。

将正常的PIG-A cDNA转入PNH异常细胞可纠正后者不表达GPI连接蛋白的缺陷，PNH可由于PIG-A基因突变所致已能确定。然而，涉及GPI生成全过程的基因至少有12个，涉及上述第一步的基因除PIG-A外尚有PIG-C、PIG-H等。但除PIG-A外，其他基因都位于常染色体上，2个等位基因同时发生灭活突变的几率极小。而PIG-A基因位于X染色体上，即使在女性只要产生突变的X染色体未被随机灭活即可发病，所以至今除PIG-A基因突变外没有发现过其它基因突变引起的PNH。

2.异常细胞克隆的维持和扩增异常细胞克隆生成之后何以保持并能继续扩增，特别是在正常造血细胞同时存在下。异常细胞如何竞争，在数量上增长到足以引起疾病表现的程度，目前尚不清楚，能想到的有以下2个方面：

(1)异常细胞不易凋亡，生命力较强：1997年Brodsky RA等和Horikawa K等分别报道PNH患者的异常血细胞有抵御凋亡的能力，从而用以解释异常细胞所占比例的增长。但是次年Ware RE等(1998)报道：有GPI连接蛋白的中性粒细胞与缺乏GPI连接蛋白的中性粒细胞凋亡率没有区别；将PIG-A的cDNA导入PNH表型的B- 淋巴细胞株，导入前与导入后细胞对Fas配基或X线诱导的凋亡没有差别，说明PIG-A基因缺失与否不影响细胞凋亡。鉴于这种不同的观察结果，PNH异常细胞是否不易凋亡尚待进一步研究，今后应着重观察较早期的造血细胞，比较PNH患者自己的异常和正常的以及正常人的同类细胞，在生理条件下或可能发生于体内状况下的细胞凋亡。

(2)异常细胞具有更强的增殖能力：给经过亚致死量照射的严重联合免疫缺损症小鼠输注PNH患者或正常人的骨髓，7个月后，正常人骨髓消失，PNH患者骨髓仍存在。我院韩冰等2000年用流式细胞技术分选出PNH患者的CD34 CD59 细胞与患者本人的CD34 ⁺ CD59 ^-细胞及正常人的CD34 ⁺ CD59 细胞比较，结果不论是单个细胞培养还是群体细胞培养，在液体培养基中均显示：PNH患者的CD34 CD59 ^-细胞的分裂、集落形成和扩增总数等均比本身的CD34 ⁺ CD59 细胞为多，而两者又都比正常人的CD34 ⁺ 细胞为差。提示：PNH患者的早期造血细胞中表型异常者比表型正常者的增殖能力强，而两者都不如正常人的相应细胞，换言之，PNH的异常细胞对自身的正常细胞而言有一定的增殖优势，而患者的所谓正常细胞在增殖能力方面实际上不正常。但是，我院肖娟等同期用免疫磁株法分选细胞，在液体培养和半固体培养中都未能显示PNH异常表型细胞的增殖优势，然而，患者的正常表型与异常表型的早期造血细胞的增殖能力都远比正常人的同类细胞差，再次得到证实。另据报道，给PNH患者进行同基因骨髓移植，假如没经过适当预处理，病情一度缓解后，仍将复发，似乎又说明PNH克隆具有增殖优势。然而，认为PIG-A基因失活的造血细胞不具备内在的增殖优势的学者也可举出一些例证：譬如，PIG-A基因失活的胚胎干细胞不能存活生长，若在早期胚胎发育期灭活PIG-A基因，成功地造成嵌合体，开始造血时只有5%的红细胞和中性粒细胞缺乏GPI连接蛋白，其后百分数逐渐减少，最
【病因】

病因：PNH是一种获得性疾病，从来没有先天发病的报道(先天性CD59缺乏除外)，也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。

    PNH是造血干细胞基因突变引起的克罗恩病，病态细胞与正常细胞同时存在，病态血细胞都来自同一克隆，证据是：
    ①在G6PD同工酶呈杂合子的女性PNH患者中，不正常的红细胞都具有同一种同工酶，说明异常细胞都出自同一来源；
    ②近年来用分子生物学方法分析女性患者X染色体灭活类型，也可发现异常细胞都属同一类型；
    ③用流式细胞仪技术可以看到PNH患者的外周血和骨髓中总是异常与正常细胞同时存在，而异常细胞都具有同样的不正常(如细胞表面缺乏CD59),而患者的正常血细胞则无此种异常，说明有两种细胞来源；
    ④PNH患者的异常细胞可以查到磷脂酰肌醇糖苷-A(PIG-A)基因突变，而同一患者的正常细胞则无此突变，进一步说明两者来源不同；
    ⑤少数从PNH转变为急性白血病的白血病细胞可具有PNH膜蛋白缺失的特征，说明白血病来自原有的PNH克隆。鉴于同一PNH患者的异常细胞缺失膜蛋白的程度可有不同，还有一些患者的PIG-A基因突变类型可不只1种，因此推测有的PNH可能有1个以上异常克隆。PNH患者的红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板等皆有膜蛋白缺失，可以想象基因突变必然发生在很早期的造血干细胞。但是为何PNH患者发生基因突变，有何外来的致突变原(mutagen)，尚不明了。此外，鉴于PNH患者常有1个以上的异常克隆，即有一种以上的PIG-A基因突变；另外，2002年Horikawa K等还报道：1个与PNH发病无关的次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase，HPRT)基因，在PNH患者中也易发生突变，换言之,PNH患者有PIG-A突变同时有HPRT突变者明显比没有PIG-A突变的正常人为多。因而提示：除外界的致突变原外，是否患者还有内在的基因不稳定性(gene instability)。但Purow DB等1999年也曾对PNH患者的2个无关基因即HPRT及TcR基因进行观察，结果表明：个别PNH患者同时具有上述2个基因之一的突变，而多数患者这2个基因没有改变。因而PNH患者是否具有普遍的基因不稳定性尚待进一步证实。

PNH患者的异常克隆不具有自主的无限扩增的本质，但毕竟要有一定的扩增能力，才能使异常细胞增多到足以产生疾病表现。鉴于PNH常与再生障碍性贫血(AA)相互转化或同时存在，因而想到两者是否在病因上也有关联，即PNH克隆只有在正常造血细胞受抑制时才得以扩张。这样，就要在致突变原之外，还要想到能引起AA的诸多病因，如由于某种因素如病毒、药物等所致的能抑制造血细胞的自身免疫性疾病等。这就是PNH的双重病因或两步发病的观点。

红细胞膜上有抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质共有十余种，均通过糖化肌醇磷脂(glycosyl phosphatidyl inosital，GPI)连接蛋白锚连在细胞膜上，统称为GPI锚连膜蛋白。其中以CD55及CD59最重要。CD55在补体激活的C3、C5转化酶水平起抑制作用。CD59可以阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。PNH患者的红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上GPI锚连膜蛋白部分或全部丧失，提示PNH是一种造血干细胞水平基因突变所致的疾病。患者体内红细胞部分正常，部分是对补体敏感的PNH细胞。后者的数量决定了血红蛋白尿发作的频度。

4 诊断与鉴别诊断展开

5 流行病学展开

流行病学：PNH在世界许多国家都有成组的病例报道，过去中国、日本、泰国、印度等亚洲国家报道的病例似比欧美国家多些，但近年美国、英国、意大利等国家也有较大宗的病例报道。Forman报告英国一地区470万人口24年间看到26例，还有人报道荷兰某地250万人口 4年见到4例，Crosby曾估计美国的PNH发病率可能约为0.2/10万人口。在我国牡丹江地区曾作长期调查，据1994年报道标化发病率为0.27/10万人口。总的来说，PNH是一种少见病，且发病主要集中在东南亚及远东地区。在我国，过去的印象中本病在华北、东北地区可能比华东、华南等地区多见些。据哈尔滨医科大学分析：1967ｖ1984年确诊的110例溶血性贫血中有PNH 64例(58.1%)；中国医科大学1980ｖ1991年所见341例溶血性贫血中，PNH占94例(27.6%)东北、华北一带显得较多见的原因之一是地中海贫血、G6PD缺乏等遗传性溶血病远比华南等地少，而在后天性溶血病中PNH又常占第1、2位。北京协和医院44年中共诊治PNH 206例，去除南方籍5例，平均每年北方患者4.6例。1992年中山医科大学报道30年共诊断PNH 63例，其中只1例为北方籍，平均每年诊断南方患者2.1例。江苏血液病研究所16年中诊断122例，平均每年7.6例。近年来广东、湖北等地采用更多实验方法后，诊断PNH的患者也在增多。因此，不同地区是否确有发病率的差别，尚需进一步调查方可确定。本病男女均可发病。欧美女性患者比男性稍多，男女之比为0.6∮1ｖ1.1∮1，而在亚洲则男性患者明显比女性多，印度男女患者之比为1.8∮1，泰国为2.7∮1。我国与其他亚洲国家相似，北京协和医院的206例中男女之比为2.7∮1。综合国内14个不同地区报道的651例中男女之比为2.4∮1。无论国内外都是青壮年患者多。20ｖ40岁者约占77%。最近Nishimura 等(2001)报道：美国Duke大学268例中，男127例，女140例，中数诊断年龄为（33.5±1.1）岁(4ｖ72岁)；日本综合资料233例中，男132例，女100例，中数诊断年龄为（45.1±1.2）岁(10ｖ86岁)。

6 治疗方案及原则展开

7 实验检查展开

8 预后评价展开

9 病程和预后展开

10 诊断要点展开

诊断：本病虽称阵发性睡眠性血红蛋白尿症，但并非都有血红蛋白尿，即使有也不一定是发作性，更非必然在睡眠时出现。而且只有少数患者以血红蛋白尿为首发表现。据国内651例综合资料，54.9%是以贫血、18.3%以贫血及出血为最初表现，经过相当一段时间才出现血红蛋白尿，甚至从无肉眼可见的血红蛋白尿。只有22.5%以血红蛋白尿为首发表现。再加上合并症和疾病的转化等，临床表现多种多样，致使PNH患者常常不能得到及时诊断，乃至长时间漏诊、误诊。在有血红蛋白尿或有长期慢性贫血的患者，特别是伴有白细胞和（或）血小板减少而骨髓又增生活跃者，都应在鉴别诊断中想到本病。确诊本病需要一些实验室诊断方法。

1.1987年我国制定的诊断条件如下

(1)临床表现符合PNH。

(2)实验室检查：Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或含铁血黄素检查)阳性。

(3)流式细胞仪技术检测：血细胞质特异抗体CD55、CD59阴性细胞＞10%。

    符合以下条件之一者可成立诊断：
    ①2项以上阳性；
    ②1项阳性，但具下列条件：2次以上阳性，或只1次阳性但结果可靠(操作正规、有阳性及阴性对照、即使重复仍阳性)；有肯定的血红蛋白尿发作或有血管内溶血的直接或间接证明；能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫溶血性贫血、G6PD缺乏、阵发性冷性血红蛋白尿症等。

2.诊断评析

(1)Ham试验目前在国内外仍被认为是诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿症的主要依据：在溶血发作时Ham试验的阳性率较高，在溶血间歇期常会呈阴性结果，需注意检验的时间。糖水溶血试验易出现假阳性结果。蛇毒溶血试验比Ham试验的敏感性强。如有条件的实验室应同时做3项检查，有助于临床诊断。

    (2)由于PNH呈间歇发作性：所以在分析实验室检查结果时必须符合下面诊断的标准条件之
    一：
    ①2项以上阳性。
    ②1项阳性，但具有2次以上阳性，或只有1次阳性其试验操作及结果非常可靠。尽管如此，其结果也必须与临床表现结合，注意送检标本的时间。同时有肯定的血红蛋白尿发作或血管内溶血的直接或间接依据，并能除外其他溶血性疾病。

(3)利用流式细胞仪技术检测血细胞特异性抗体CD55、CD59，是用于测定缺乏膜蛋白的异常细胞，并能计算出异常细胞的百分比。此方法可以检测红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等多种细胞，异常中性粒细胞检出最早，可在Ham试验阳性之前出现，所以提示即使有异常细胞存在，需结合临床及其他实验室检查有易于诊断。

(4)为发现肉眼不易察觉的血红蛋白尿：应每天分段查尿潜血，连续数天，如在溶血刚刚发生后或大量输血后，实验室检查易出现阴性结果。

(5)PNH患者可有20%与再生障碍性贫血相互转化：称为再障-PNH综合征。两病可先后出现，也可同时兼有两病。早期常因全血细胞减少误诊为再障，对这类患者应多次追查有关PNH的实验室检查项目及骨髓穿刺。

(6)尿Rous试验中的含铁血黄素来自肾小管细胞：所以在急性溶血时可呈阴性结果。一般在溶血数天后方可出现阳性，并持续一段时间，所以是帮助判断近期内是否有血红蛋白血症的可靠证据。

    PNH- 再障综合征包括下列4种情况：
    ① 再障-PNH：指原有肯定的再障(而非未能诊断的PNH的早期表现)后转变为PNH，而再障的表现已不存在；
    ②PNH- 再障：指原有肯定的PNH(而非下述的第4类)后转变为再障，而PNH的表现(包括实验室检查)已不存在；
    ③PNH伴有再障特征：指临床及实验室检查均说明病情仍以PNH为主但伴有1处或1处以上骨髓增生低下，巨核细胞减少，网织红细胞数不高等再障表现者；
    ④ 再障伴有PNH特征：指临床及实验室检查均说明病情仍以再障为主，但出现PNH异常血细胞(检测补体敏感的有关试验阳性，或用其他方法可检出PNH异常细胞)。

    根据近年研究，实际可将PNH的分型简化为：
    ①溶血性PNH：以频繁的或持续的溶血为主要表现，缺失GPI连接蛋白的细胞产生多；
    ②低增生性PNH：以显著的全血细胞减少或骨髓增生低下为主要表现，正常的造血细胞增生不良。用流式细胞仪结合临床和骨髓检查即可作出分型。这种简单的分型方法对诊断和治疗都有一定指导意义。

    本病早期漏诊、误诊率高。约半数因全血细胞减少误诊为再障，其次常误诊为其他增生性贫血，或因黄疸、尿异常而误诊为肝炎、肾炎等。及时确定诊断的关键是：
    ①要想着本病，并认识本病的临床表现的多样性；
    ②密切注意血红蛋白尿的出现，每天分段查尿潜血，连续数天，有时可助发现肉眼不易察觉的血红蛋白尿；
    ③对确定PNH的试验检查结果要有正确的判断。试验检查阳性取决于异常血细胞的多少，刚刚发生溶血后立即化验，可能由于异常红细胞已破坏无余而使实验结果呈阴性。大量输血后正常细胞增多，异常细胞相对减少，也会影响结果。所以不能因1次结果阴性而否定诊断，应该多次检查并同时作多种检查。近年来应用特异的抗体和流式细胞仪技术有可能发现一些早期或行将发展为PNH的病例，并且可以检测异常中性粒细胞等，从而减少输血带来的影响。但是所有这些检查都只是提示有异常细胞存在，是否主症就是PNH还需综合分析和密切追踪观察才能下结论，因为在其他某些病症如骨髓增生异常综合征等也可出现少量类似PNH的异常红细胞，再障过程中出现少量异常细胞也可能是一过性的而不一定必然发展为PNH。

有PNH临床表现，有肯定的血管内溶血实验室根据；酸溶血、蛇毒因子溶血或尿含铁血黄素试验中有任两项阳性即可诊断。血红蛋白病相鉴别。全血细胞减少时，要考虑PNH-再生障碍性贫血的可能。

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并发症：

1. 感染 PNH患者容易遭受各种感染，特别是呼吸道和泌尿道感染，感染又可诱发血红蛋白尿发作。在我国，严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。

2. 血栓形成不同部位的血栓形成在欧美的PNH病例中占23%ｖ50%，是这些地区PNH患者的主要死亡原因。而在我国血栓形成合并症远比欧美为少。我国、泰国、日本的报道都不超过10%。国内病例的特点是血栓发生在单一部位者多，多发者少，浅部位血管多，累及重要脏器者少。下肢静脉栓塞最多，其次为脑血栓形成，极个别有门静脉或肠系膜血栓形成。而据Hillmen(1995)分析的80例患者中39%曾发生静脉栓塞；在41处静脉栓塞中，肝静脉、肠系膜静脉、大脑静脉最多见, 肺栓塞也相当多见，另外也有下腔静脉、脾、肾静脉栓塞，1/4在肢体深静脉或浅静脉。此外有6例为心肌梗死，2例为脑梗死。总体看是静脉栓塞比动脉多，累及脏器的严重栓塞多。

3. 胆石症 PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想像的那么多。据国内报道不过4%，可能由于无症状，实际病例会更多些。

4.肾功能衰竭 PNH患者肾内有含铁血黄素沉着，但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿和(或)血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾功能衰竭，但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现，大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱，提示有含铁血黄素沉着，为长期血管内溶血的结果，自身免疫溶血性贫血的患者则无。

5.其他长期贫血可发生贫血性心脏病，严重者可致心力衰竭。个别患者有致死的严重出血如脑出血、消化道出血。此外，因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。

转化：在PNH患者中约有20%与再生障碍性贫血( 再障)相互转化，绝大部分为再障过程中或痊愈后经过一段时间转为PNH。近年报道不少再障患者经抗淋巴细胞(或胸腺细胞)球蛋白(ALG，ATG)治疗或其他免疫治疗好转后，有10%ｖ31%转为PNH。最近用检测血细胞表面GPI连接蛋白的方法发现大约有30% 再障患者的外周血或骨髓细胞中可查到具有PNH特征的细胞，提示再障患者本来就有转变为PNH的可能性，能否转化取决于残存的正常造血细胞的多少和PNH克隆能否取得生长或生存优势。很少一部分(约5%)PNH患者经过一段时间转为再障。另有些患者同时具有PNH和再障两者的特点。以上这些情况统称PNH 再障综合征。在国内不同地区共479例PNH中有79例(16.5%)属此。总的说来，再障转为PNH的多，PNH转为再障的少，兼有两者特点者也不是很少。另外，个别PNH患者可转为白血病，其中以急性髓细胞白血病为主。

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